Trong thời Trung cổ, con sông rộng và đi lại dễ dàng này là hành trình thương mại quan trong của người Varjag tới những người Hy Lạp, do nó nối liền việc vận chuyển hàng hóa từ biển Baltic sang sông Volga để dẫn tới phương Đông. Nó cũng là địa điểm diễn ra trận chiến trên sông Neva nổi tiếng năm 1240. Nó cũng là một phần của tuyến giao thông thủy Bạch Hải-Baltic.

Trong thế kỷ 16, cửa sông Neva là địa điểm xây dựng pháo đài Nyen của người Thụy Điển, và trên bờ lạch nhỏ dẫn tới hồ Ladoga là pháo đài Oreshek của người Nga, sau này được đổi tên thành Shlisselburg. Pháo đài đầu tiên sau này được thay thế bằng pháo đài Petropavlovskaija năm 1703. Nằm trên đảo Zayachii (đảo Thỏ), pháo đài này được coi là công trình xây dựng đầu tiên của Sankt-Peterburg ngày nay.

Neva cũng được đặt tên cho tàu chiến nhẹ ba cột buồm đầu tiên của Nga dài 61 mét (200 ft), để đi vòng quanh Trái Đất vào năm 1804 dưới sự chỉ huy của thiếu tá hải quân Urey Fedorovich Lisianski. Nhà thơ nữ Nga Anna Akhmatova đã đưa hình ảnh của sông Neva vào trong nhiều bài thơ của bà.

Rasputin, người có ảnh hưởng lớn đến gia đình hoàng tộc Romanov, đã bị giết chết thả trôi sông Neva vào năm 1916.